I cosiddetti tumori ‘freddi’ dal punto di vista immunologico, come vengono chiamati quelli invisibili al sistema immunitario, possono diventare riconoscibili grazie a una molecola sperimentale che blocca il cosiddetto ‘mismatch repair‘, ossia il sistema che nelle cellule corregge gli errori del Dna. La sperimentazione, avvenuta in laboratorio, ha dato risultati promettenti e apre alla possibilità di poter combattere con l’immunoterapia, in futuro, le forme di tumore che oggi sfuggono a questo approccio, come quelli di colon-retto, seno e pancreas . “È un cambio di paradigma: non colpiamo solo la crescita del tumore, ma ne riscriviamo il dialogo con l’organismo”, osserva Alberto Bardelli, direttore scientifico di Ifom e professore ordinario all’Università di Torino.
Finora era noto che i tumori che non hanno difetti nel meccanismo di riparazione del Dna accumulano numerose mutazioni che li rendono riconoscibili al sistema immunitario. Non si capiva, però, come indurre questo meccanismo in modo artificiale. La molecola sperimentata dai ricercatori permette ora di accendere sul tumore segnalatori che lo trasformarlo in un bersaglio per le difese immunitarie.
La molecola si chiama NP1867 e blocca una delle proteine del meccanismo di riparazione, chiamata PMS2. Che funzioni lo dimostrano gli esperimenti fatti con cellule tumorali in coltura e con animali di laboratorio: grazie alla molecola, le cellule tumorali hanno cominciato ad accumulare errori di replicazione e sono diventare così visibili al sistema immunitario, e quindi un possibile bersaglio dell’immunoterapia.
In particolare, le mutazioni accumulate diventano dei segnalatori molecolari perché producono anomalie che il sistema immunitario riconosce facilmente. “Quando questi tumori sono diventati sensibili all’immunoterapia, abbiamo capito che l’approccio non stava solo modificando il Dna, ma stava realmente riprogrammando la relazione tra tumore e sistema immunitario”, osserva la prima autrice dell’articolo, Eleonora Piumatti dell’Ifom.
Per Giovanni Germano, dell’Università di Milano e coautore dell’articolo, “è un passo concettuale importante e un cambio di prospettiva con implicazioni molto concrete per il trattamento di tumori oggi ancora resistenti”. E’ anche “un’avventura nata da una scommessa scientifica: che fosse possibile indurre artificialmente la stessa vulnerabilità immunologica che nei tumori con difetto naturale del mismatch repair porta a risposte eccezionali all’immunoterapia. Oggi – prosegue – abbiamo la dimostrazione che quella scommessa era fondata, anche se il percorso verso i pazienti richiederà ulteriori validazioni”.
Il prossimo passo, dicono i ricercatori, “sarà sviluppare molecole con proprietà farmacologiche adatte alla somministrazione prolungata in modelli più complessi e avviare studi preclinici più vicini ai pazienti, per definire tempi, dosi e combinazioni terapeutiche ottimali per la sicurezza e l’efficacia”.